直接作用抗病毒药物（DAA）的出现极大地改变了慢性丙型肝炎（CHC）的治疗格局，几乎所有CHC患者都可以实现持续病毒学应答（SVR），所以剩下的问题就是确定需要定期随访的患者，尤其是对肝细胞癌（HCC）的监测。
奥地利Semmler G等人最近发表的论文，评估了通过非干扰素（IFN）治疗实现SVR的CHC患者发生HCC的风险[1]。在这项多中心回顾性研究中，作者纳入了代偿期晚期慢性肝病（cACLD）患者，cACLD定义为基线（BL）-肝硬度测量（LSM）≥10 kPa、肝静脉压力梯度（HVPG）≥5 mm Hg或治疗前肝组织学上的进展期纤维化/肝硬化[2]，对HCC发生的预测因素进行分析。他们构建了一个简单的算法，根据治疗后AFP、酒精摄入、年龄、LSM和白蛋白水平，进行风险分层（图1）。根据该模型，大约三分之二的cACLD患者被归类为低风险（<1%/年），可排除在HCC监测之外，而不需要接受每6个月的肝脏超声检查。
Semmler G等人建立的这一模型具有重要的优势——只需要在治疗后进行“一次性”评估，这有利于该模型在临床的广泛推广。但在随后日本学者对该模型进行验证时发现[3]，年龄这一因素可能需要不同的阈值，≥59岁并不能满足临床分层需求。
在日本，患者的HCV感染持续时间往往更长，因此发生HCC的风险更高。Nakatsuka T等人进行了一项单中心回顾性研究，纳入了2012年1月至2020年5月期间在非IFN治疗后实现SVR的CHC患者并随访至2021年12月。队列包括624名患者，中位年龄为66.3（IQR，57.1-74.5）岁，39.4%为男性，18.9%超重（BMI≥25 kg/m2）；11.4%患有糖尿病，7.9%是饮酒者（男性：>30 g/天，女性：>20 g/天）。在治疗结束后54个月的中位随访（FU）期间，24名患者发展为HCC，HCC发生率为0.90/100患者-年，这与该团队之前的多中心队列研究相当[4]。
当应用10 kPa作为BL-LSM截止值时，分别有183名（29.3%）和441名（70.7%）患者被分类为cACLD和非cACLD。相比非cACLD组，cACLD组的年龄（67.8 vs. 65.7岁，P=0.04）、BL-LSM（14.4对5.6 kPa，P<0.001）、FU-LSM（11.8对5.1 kPa，P<0.001）、BL -AFP（7.3对3.0 ng/mL，P<0.001）和FU-AFP（4.3对2.6 ng/mL，P<0.001）显著更高，BL-白蛋白（40.0 vs. 42.0 g/L，P<0.01）和FU-白蛋白（41.5对42.0 g/L，P<0.01）显著更低，但是在超重、糖尿病和饮酒的患者中未观察到上述差异。
24名发生HCC的患者中，20名来自cACLD组（4年HCC风险：9.8%，2.9/100患者-年），4名来自非cACLD组（4年HCC风险：0.7%，0.2/100患者-年），其4年HCC风险有显著差异（P<0.001）（图2A）。
研究者进一步评估了基于LSM/白蛋白的模型在cACLD队列中的预测能力（N=183）。根据算法（年龄≥59岁、FU-LSM≥19 kPa、FU-白蛋白<42 g/L、饮酒），94名患者（51.4%）为低风险，89名（48.6%）患者为高风险。尽管高风险组的HCC发生率（4年HCC风险：14.3%，4.4/100患者-年；P=0.04）显著高于低风险组（4年HCC风险：4.3%，1.6/100患者-年），但低风险组的发病率仍高于1.0%/年的阈值（图2B）。
当应用基于AFP/LSM/白蛋白的模型（将FU-AFP≥4.6 ng/mL添加到上述预测因子中）时，106名（57.9%）被分为低风险组，77名（42.1%）被分为高风险组。然而，两组之间的HCC发生率差异无统计学意义（4年HCC风险：5.8% vs. 15.2%，1.9/100 vs. 4.2/100患者-年；P=0.09）。
日本学者的这项研究结果表明，将需要监测HCC的人群限定为LSM≥10 kPa的cACLD患者对于日本CHC患者可能更有意义，这与之前关于LSM评估CHC患者HCC风险的报告一致[5-6]。然而，使用Semmler G等人提出的模型对cACLD患者做进一步的风险分层是不成功的。这可能是因为日本队列的平均年龄比Semmler G等人报告的年龄约大10岁。考虑到较高的年龄是发生HCC的一个重要风险因素[7]，并且日本队列中大多数患者年龄超过59岁，因此HCC风险分层可能需要更高的年龄阈值。
讨论
在实现SVR后，cACLD患者因肝功能衰竭导致死亡的风险降低，且比HCC风险的降低更为显著[8]，所以CHC患者在没有肝功能衰竭的情况下寿命可能更长，并最终在SVR后发展为HCC。此外，值得注意的是，最近的一份报告显示，在SVR后HCV相关cACLD的西方队列中，HCC是最常见的肝脏相关事件[9]。所以往长远看，HCC风险分层有必要具有多个年龄截止值。
另据我国《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》[10]，年龄>40岁的男性是推荐筛查和监测的重点人群。我国学者研发的aMAP评分适用于多种慢性肝病和各种族的肝癌风险评估，被指南推荐用于肝病人群的肝癌风险分层：【{0.06×年龄+0.89×性别(男性：1，女性：0）+ 0.48×[（log10总胆红素×0.66）+（白蛋白×-0.085）]-0.01×血小板}+7.4】/14.77×100，其中年龄以年为单位，其他检测指标的单位分别为总胆红素（μmol/L）、白蛋白（g/L）和血小板（103/mm3）。低风险人群（0～50分，年HCC发生率低于0.2%）可免于频繁筛查，但高风险人群（60～100分，年HCC发生率1.6%～4%）至少每隔6个月进行一次检查。
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